Karierę aktorską Sydney Sweeney rozpoczęła w 2009 roku. Pojawiła się wtedy w pełnometrażowej produkcji zatytułowanej "ZMD. Zombies of Mass Destruction" oraz jednym z odcinków "Herosów".
Później przez jakiś czas grywała epizody w wielu popularnych serialach ("Słodkie kłamstewka", "Chirurdzy", "Pępek świata").
W międzyczasie na dłużej zagościła w produkcji "In the Vault" (siedem odcinków), jednak przełom nastąpił w 2018 roku, kiedy dołączyła do stałej obsady "Everything Sucks!" Netflixa - serialu komediowego ukazującego w krzywym zwierciadle kulturę nastolatków w latach 90. XX wieku. Młoda aktorka wcieliła się w postać Emaline Addario.
Kolejne jej role to postacie w najlepiej ocenianych i kontrowersyjnych serialach ostatnich lat. Pierwszą taką produkcją była "Opowieść podręcznej".
Serial, będący adaptacją powieści Margaret Atwood, to historia o życiu w dystopijnym świecie Republiki Gilead, totalitarnym społeczeństwie, które powstało na terenie Stanów Zjednoczonych. Gilead rządzony jest przez przedstawicieli fundamentalistycznego reżimu, który traktuje kobiety jak własność państwową.
Sydney Sweeney zagrała w siedmiu odcinkach żonę Nicka (Max Minghella). Jej historia kończy się tragicznie.
Po "Opowieść podręcznej" przyszła kolej na miniserial HBO "Ostre przedmioty".
Składająca się z ośmiu odcinków produkcja przedstawiała historię dziennikarki Camille Preaker, która wraca do swojego rodzinnego miasteczka, aby przygotować materiał o morderstwie dwóch dziewczynek. W tej produkcji Amerykanka zagrała Alice, współlokatorkę Camille (Amy Adams).
W "Euforii" Sweeney zagrała Cassie Howard, popularną licealistkę, która musi zmierzyć się z problemami po tym, jak plotki o jej poprzednich relacjach roznoszą się po szkole.
Już wkrótce Sweeney widzowie będą mogli zobaczyć w filmach "Nocturne" i "The Voyeurs".
Niedawno założyła własną firmę produkcyjną Fifty-Fifty Films, która zrealizuje serial "The Players Table" na podstawie powieści Jessiki Goodman zatytułowanej "They Wish They Were Us".
Wydaje się, że przed aktorką wielka kariera. Sama Sydney nie daje w końcu o sobie zapomnieć. Jest bardzo aktywna w mediach społecznościowych, szczególnie na Instagramie, gdzie zamieszcza zmysłowe fotografie.
