Fox przyszedł na świat z Abington w stanie Pensylwania jako środkowy z trójki rodzeństwa. Studiował ekonomię na uniwersytecie Columbia, gdzie grał w uczelnianej drużynie footballowej. Wtedy zainteresował się aktorstwem. Jak wspominał w rozmowie z "Guardianem", początki były ciężkie. "Zajęcia, na które zacząłem chodzić, wypadały żałośnie, bo byłem strasznie nieśmiały. Gdy zdałem sobie sprawę, że chodzi o opowiedzenie historii i bycie częścią grupy, poczułem się wyzwolony ze skupienia się na sobie" - zdradził.
Pierwsza wielka rola Matthew Foxa
W wieku 25 lat debiutował na małym ekranie w odcinku sitcomu "Skrzydła". Otrzymał także rolę w szybko skasowanym dramacie "Freshman Dorm". Przełomem okazał się serial "Ich pięcioro", który emitowano przez sześć sezonów w latach 1994-2000. Fabuła skupiała się na piątce rodzeństwa Salinger, których rodzice giną w wypadku samochodowym. Fox zagrał 24-letniego Charlie'ego, który nagle musi stać się głową rodziny i opiekować się swoim znacznie młodszym rodzeństwem. Serial okazał się niespodziewanym hitem. W 1996 roku nagrodzono go Złotym Globem dla najlepszego serialu dramatycznego.
Bohater Matthew Foxa miał zginąć w pierwszym odcinku "Zagubionych"
W 2003 roku Fox pojawił się na castingu do serialu "Zagubieni". Chciał wcielić się w Jamesa "Sawyera" Froda, którego ostatecznie zagrał Josh Halloway. Po przesłuchaniu twórca formatu, J.J. Abrams, zaproponował mu jednak rolę doktora Jacka Sheparda. Początkowo postać miała pojawić się tylko w pilocie. Miał być budowany jako główny bohater fabuły, by zginąć niespodziewanie w połowie odcinka. Abrams widział w tej roli Michaela Keaton.
Aktor nie był jednak zainteresowany występem w serialu. Natomiast scenarzyści odkryli, że postać Jacka ma ogromny potencjał. Szybko porzucili pomysł uśmiercenia go i rozpisali go na głównego bohatera "Zagubionych". Shepard stał się przywódcą rozbitków lotu Oceanic 815. Natomiast Fox zaczął wpływać na kreację swej postaci. Fabuła uwzględniła między innymi tatuaże aktora. Zrobił je, by upamiętnić ważne wydarzenia w swoim życiu. Scenarzyści stwierdzili, że motywacje Jacka będą podobne.
"Zagubieni" okazali się ogromnym sukcesem. Serial otrzymał wiele wyróżnień, w tym 11 nagród Emmy i Złoty Glob. Fox zdobył nominacje do tych wyróżnień, a w 2006 roku dzielił z resztą obsady nagrodę Gildii Aktorów Filmowych. Ogromna sława nie była jednak przyjemnym doświadczeniem. "Czuję się z tym potwornie niezręcznie. [...] Nigdy dobrze tego nie znosiłem. Zawsze starałem się doceniać swój sukces, ale mam też wrażenie, że uwaga, którą mi się poświęca, trafia do złej osoby. Wolałbym, żeby tam nie była" - mówił dla "Guardiana".
Poważne oskarżenia wobec Matthew Foxa
Chwilę po zakończeniu "Zagubionych" Fox stał się bohaterem kontrowersji. W sierpniu 2011 roku oskarżono go o atak na kobietę kierującą autobusem. Sąd zdecydował się jednak nie stawiać mu zarzutów. Powództwo cywilne zostało wycofane w 2012 roku, gdy prawnik kobiety zrezygnował z reprezentowania jej. Jako powód podał brak chęci współpracy i udzielenia pełnych informacji ze strony swojej klientki. W 2012 roku Fox pojawił się w "The Ellen DeGeneres Show", gdzie przedstawił swoją wersję wydarzeń. Według jego relacji został zaatakowany przez innego mężczyznę, natomiast kierująca pojazdem chciała wymusić od niego pieniądze. Nieoczekiwanie w sprawie wypowiedział się Dominic Monaghan, inny członek obsady "Zagubionych". Według niego nie był to pierwszy taki wyskok ze strony Foxa. "To nie są odosobnione przypadki. Robi to często" - napisał na Twitterze. Fox określił jego rewelacje jako "stek bzdur".
W tym samym roku Fox został aresztowany za jazdę pod wpływem. "To był ciężki, pełen wyzwań rok, w którym powiedziano o mnie wiele negatywnych bzdur, a które nie mogą być dalsze od prawdy" - powiedział w rozmowie z "Men's Fitness. "46 lat żyję na tej planecie i w tym czasie nigdy nie zaatakowałem kobiety, i nigdy tego nie zrobię". Przyznał, że ze wszystkich zarzutów tylko ten dotyczący jazdy po alkoholu jest prawdziwy. Zarzekał się, że nie powtórzy tego błędu za "żadne pieniądze świata".
Matthew Fox i długa przerwa od aktorstwa po "Zagubionych"
Po zakończeniu "Zagubionych" Fox występował sporadycznie w filmach, między innymi głośnym mariażu westernu i brutalnego horroru "Bone Tomahawk" S. Craiga Zahlera. Po 2015 roku zrobił sobie kilkuletnią przerwę od aktorstwa. Jak wyznał w rozmowie z "People" z 2026 roku, chodziło o spędzenie większej ilości czasu z rodziną. "Żona i ja czuliśmy, że to dobry czas, by naprawdę, ale to naprawdę skupić się na naszych dzieciakach, które wchodziły właśnie w nastoletniość, a to zawsze jest niezłym wyzwaniem" - przyznał.
Do pracy przed kamerą wrócił w 2022 roku. Ostatnio mogliśmy go oglądać w "The Madison" autorstwa Tylera Sheridana u boku Michelle Pfeiffer i Kurta Russella.
